| 人类免疫缺陷病毒相关性肾病的治疗 |
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近几年来，人们对人类免疫缺陷病毒相关性肾病（human immunodeficiency virus-associated nephropathy，HIVAN）的治疗作了一些有益的尝试。在这些先期研究中，常规免疫抑制剂对HIVAN是否同样有效?能否促进HIV感染的发生、发展?是否增加HIVAN患者合并机会感染的风险?HIV感染的终末期肾病(ESRD)患者血液透析（HD）治疗是否会造成HIV在血透患者之间交叉感染?假如交叉感染其可能的途径有哪些?HIV可否在肾移植患者间传播，抗逆转录病毒治疗对肾移植患者是否安全等一系列问题是研究者与患者关注的焦点。本文将从以下两方面对目前在HIVAN治疗上的进展情况做一综述：①在肾病初期为防止进展为ESRD而进行的治疗；②针对HIV感染的ESRD患者进行的治疗。
1 ESRD前的治疗
1.1 糖皮质激素 初步临床研究表明糖皮质激素能够改善成年HIVAN患者的肾功能，减少尿蛋白［1～4］，减轻肾组织血管病变和缓解肾小管间质炎症［2］，但减量后血清肌酐（SCr）浓度会再次升高［2］且对一些HIVAN患儿无效。影响糖皮质激素疗效的因素主要有HIV感染的协同因子，感染分期及患者年龄。糖皮质激素作用机制尚不确切，目前已明确与影响肾间质免疫细胞有关［2］，另外糖皮质激素也可能直接影响肾小球滤过率（GFR）与肾小球基底膜通透性。
糖皮质激素治疗HIVAN的主要并发症是机会感染，如巨细胞病毒感染，播散性霉菌-孢子复合物感染，系统性念珠菌菌血症，肺部霉菌-孢子复合物感染及水痘，带状疱疹，生殖器疱疹感染等，亦有在糖皮质激素治疗期间出现上消化道出血和类固醇性精神病。上述研究缺乏对照，因此必须进行随机对照性的前瞻性研究以明确类固醇对HIVAN的确切疗效与可能的副作用。
1.2 环孢霉素（CsA） Ingulli等［5］对病理表现为FSGS的3名HIVAN肾病综合征患儿，应用CsA治疗。血CsA浓度维持在100～200μg／L。缓解标准为水肿消失及尿蛋白减少至150mg／d或40mg／（m2.h）以下。一名儿童在8周内缓解，3个月后因停药症状复发。另一名儿童治疗1年，重复肾活检显示肾组织病变未进展且无CsA肾毒性证据，但免疫复合物沉积无明显减少。CsA剂量减至3～4mg／（kg·d）后仍保持缓解一段时间。还有一名儿童治疗6个月，症状缓解4个月。然而，该研究未能提供与这三名患儿肾功能不全进展有关的资料。上述的初步结论仍有待于更广泛的对照和包括成人在内的临床试验加以验证。
1.3 血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI） Kimmel［6］及Burns［7］分别研究了卡托普利和fosinopril对HIVAN患者的疗效，结果显示两者均能降低尿蛋白，减慢SCr上升速度及延长肾存活时间。上述两项研究提示，ACEI可以延缓HIVAN患者肾功能不全进展，并且表明是此类药物而不仅仅是某一特别药物具有这一作用。但是上述研究未能阐明最佳治疗时机，从该病的自然病程这一角度，尽早治疗最有利，但强有力的抗逆转录病毒及新的多药联合治疗方案已经影响了HIVAN的病程。
与类固醇相比，ACEI的并发症较少，可以作为有效治疗手段，但仍有必要对ACEI的作用进行前瞻性的随机对照研究以确定更为安全有效的针对HIVAN的治疗方案。
ACEI影响HIVAN患者肾功能不全进程的作用机制可能与改变肾血流动力学，降低肾小球内压；降低HIV感染者肾组织中TGF-β的表达，影响病毒生命周期或限制病毒产物对细胞外基质合成或降解的影响，以及干扰免疫细胞处理和呈递抗原的能力有关［8］。
2 ESRD期的治疗
2.1 血液透析（HD） 尽管对HIV感染的ESRD患者最佳透析方式尚无定论。近来的研究表明HD可延长患者寿命，患者生存时间达到14.7～57个月。HD开始时HIV感染时期，患者年龄及外周血CD4计数是影响患者生存时间的主要因素，感染时期越早，年龄越小，CD4计数越高，患者预后越好。
HIV能否在患者与医护人员之间传播和在患者之间传播是研究关注的焦点。在阿根廷及哥伦比亚均有HIV在患者之间传播的报道，可能原因有透析器，导管，针头在不同患者之间的重复使用，采用弱的消毒剂处理针头，透析机器与导管连接处的污染及使用污染的肝素瓶等［9］。目前尚无HIV在HD患者与医护人员之间传播的报道。由于HD的HIV感染者抗原血症及病毒血症的阳性率较无肾衰的HIV感染者显著增多，故整体预防是防止院内感染的最佳措施。整体预防包括对维持性HD患者进行常规匿名HIV检测以便尽早进行抗病毒治疗，预防各种机会感染，提高患者生存率，尽早发现及预防HIV在患者之间的传播。但是，由于抗H9细胞系抗体存在交叉反应，酶联免疫吸附法（ELISA）检测HIV的假阳性率较高，尤其是以前接受输血或肾移植的患者，因此对ELISA检测HIV阳性者应进一步用蛋白印迹法进行验证；此外除对HIV感染的HD患者进行常规的感染控制程序外，同一患者应尽量使用同一透析器。上述措施能否减少院内感染率仍需前瞻性研究。
HIV感染者HD尚需解决的另一问题是血管通路的并发症（感染及血栓）发生率高。影响血管通路并发症的因素很多，如HIV感染分期，是否采用自身血管，有无静脉用药史等。有症状HIV感染者的感染率高于无症状者，移植血管发生感染或血栓的比例高于自身动静脉造瘘患者。由于上肢静脉硬化，经常用药的原因，曾有静脉用药史的患者的并发症发生率亦较高［10］。但是，在有限的几项研究中，多数HIV感染者也是静脉使用毒品者，因此很难区分HIV感染本身抑或静脉用药对血管通路并发症的影响。血管通路的功能可通过影响透析质量而影响HIV感染者的生存率，故应尽量保护和采用自身血管造瘘，减少血管通路并发症的发生率。
HIV感染的ESRD患者贫血原因常是多因素的，除了促红细胞生成素（EPO）缺乏，甲状旁腺机能亢进，肾性骨病等介导ESRD贫血的共同原因外，机会感染及抗病毒药物对骨髓的抑制也是HIV感染的肾病患者贫血的重要原因。尽管如此，无论是接受叠氮胸腺嘧啶脱氧核苷（AZT）的HIV感染的HD患者还是机会感染者，EPO均能有效提高HIV感染的HD患者平均血细胞压积。
HIV感染的HD患者应用AZT是安全的，AZT及其代谢产物可通过HD清除，推荐剂量为100～200mg，3／d，必要时可进行血药浓度监测以寻找最佳剂量。药代动力学的研究显示，在HIV感染的肾功能不全者lamivudine（3TC）的平均血浆浓度峰值更高同时衰减更慢。因而建议肾功能不全者应减量或延长用药间隔，推荐HD患者的负荷剂量为50mg，维持量为25mg／d。
2.2 腹膜透析（PD） PD是HIV感染者的一种合理的肾替代疗法。HIV感染的ESRD患者接受CAPD治疗是否会导致腹膜炎的发生率增加和病原体谱的变化，不同研究报道的结果不尽相同。有报道假单孢菌及真菌性腹膜炎的发生率增高。大多数患者最终需拔除导管。亦可见一些少见的微生物包括出血败血性巴斯德菌，贝氏毛孢子菌，霉菌-孢子复合物等造成腹腔感染。同时亦有研究提示PD腹膜炎发生率在HIV感染者与有HIV感染危险因素的未感染者及非HIV感染者三组患者中无明显区别。腹膜炎发生率的差别与不同中心收治的患者群体及PD操作程序等不同有关。长期静脉注射毒品及手工操作PD的HIV感染者腹膜炎发生率较高。
HIV感染的ESRD患者接受PD治疗另一个潜在的危险是病毒可在体外PD废液中复制。一项研究显示室温下HIV-1在PD袋内可存活7天，在干燥的交换管内可存活48h。在1.5％，2.5％及4.25％的葡萄糖透析液中病毒存活时间无差别。家用漂白剂中次氯酸的浓度太低不能作为消毒剂应用，而1∶512稀释的10％漂白剂及50％amukin加入2.5％的葡萄透析液在体外能有效防止HIV复制。病毒是在细胞内存活，故腹膜炎可能延长病毒的存活时间。病毒在体外复制的临床意义不明，但这对于医护人员及密切接触者是一潜在危险。因此包括安全处理这些污染液体的整体预防至关重要。
对PD患者进行抗逆转录病毒治疗的资料很少。CAPD仅能清除极少量AZT及其代谢产物，因而也推荐HD患者的负荷剂量为50mg，维持量为25mg／d。
2.3 HIV感染者的肾移植 目前，关于HIV感染者肾移植的临床研究主要集中在两方面：无症状HIV感染ESRD患者的肾移植和肾移植受者HIV感染。对于无症状HIV感染ESRD患者肾移植的研究表明，绝大多数患者接受肾移植后其发病率及死亡率均较高，主要原因是抗排斥的免疫抑制治疗会促进AIDS的进展。因此，对于这些患者而言透析优于肾移植。
肾移植受者可因输注血制品，接受肾或其它实体器官移植导致HIV，在移植前、中、后输注血制品均可造成假阳性或假阴性［11］。目前对供者进行的HIV筛选仍未完善，已有2例尸体肾供者因创伤输入大量血制品而导致HIV血清学检查呈假阴性的报道，其原因是稀释效应。HIV感染的供者提供的肾几乎可100％导致受者感染，故对于大量输血（这在创伤后尸体供肾者常常发生）后HIV检测呈阴性的结果应慎重。作为预防措施，建议在输血前进行HIV检测并且不接受高度怀疑有HIV感染的供者的供肾。
大多数机会感染如巨细胞病毒或弓行虫感染发生于移植后1～6个月，此时免疫抑制最明显。延迟感染通常为细菌性感染诸如隐球菌性脑膜炎或巨细胞病毒性脉络膜视网膜炎。肾移植患者由于接受免疫抑制药物，处于免疫抑制状态，因此临床上难以区别是HIV感染导致的机会感染还是免疫抑制治疗的副反应。但复发性卡氏肺囊虫肺炎在肾移植患者中少见，而AIDS患者常见，因此出现少见的机会感染应进行HIV检测。机会感染并不是诊断肾移植患者HIV感染的唯一线索。血栓性微血管病变是HIV感染的另一重要指征。此类患者表现为进行性肾衰，肾病综合征，高血压及血栓性微血管病变（通过外周血涂片和移植肾活检诊断）。总之，少见的机会感染以及与HIV感染有关的非感染性疾病应是肾移植患者进行HIV检测的指征。
HIV感染的肾移植受者CD4数目显著下降，而CD4淋巴细胞是介导急性排斥的主要靶细胞，尽管如此，HIV感染的肾移植受者仍有急性排斥的发生。研究表明，接受HIV感染供者供肾的同种异体肾移植患者感染HIV后，CD4细胞显著减少而CD8细胞减少不明显，因而推测HIV感染的肾移植受者发生的急性排斥反应主要由CD8细胞介导［12］。
体外试验及动物模型显示CsA能抑制HIV复制，但其对无症状HIV感染肾移植受者的免疫抑制效应尚不清楚。有研究表明肾移植时或移植后短期内感染HIV者应用CsA治疗后AIDS发病率显著低于其它免疫抑制剂治疗者［11］，但该研究将心肝及骨髓移植的患者亦包括在内，并且另一项研究也不支持该结论。尽管近来临床上采用CsA治疗HIVAN患者取得了一定的疗效，但总的效果并不佳。在移植患者接受AZT治疗时，硫唑嘌呤可造成可逆性中性粒细胞减少。
抗逆转录病毒治疗对肾移植的HIV感染者病程影响的资料较少。AZT疗法对HIV感染的肾移植受者是比较安全的，但同时合用骨髓抑制剂则可能造成中性粒细胞减少［13］。有报道Didanosine合并骨髓抑制剂应用未见明显副反应［14］。蛋白酶抑制剂可能改变移植受者HIV感染的病程，但缺乏前瞻性对照研究资料。
综上所述，HIV感染者进入ESRD不再意味着生命的终结，临床医师应该象对待其他ESRD患者一样，积极治疗，尽可能延长患者的生命，提高患者的生活质量。PD和HD均是HIV感染的ESRD患者合理的替代疗法。但目前有关如何合理选择HIV感染的肾移植受者免疫抑制剂与抗病毒药物的指导资料很少。对肾移植受者HIV感染的诊断相当困难，但通过谨慎地选择器官及血制品的供者应能减少肾移植受者HIV感染的发生率。
作者简介:胡可斌 南京大学医学院博士研究生
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更新时间：2005-5-30 22:04:27 |
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